中山大学：利用“抗体-钌催化剂偶联物”实现肿瘤靶向治疗

原标题:中山大学:利用“抗体-钌催化剂偶联物”实现肿瘤靶向治疗

传统的类金属药物，如顺铂，广泛用于治疗恶性肿瘤，但由于其毒副作用，其剂量受到限制。最近的研究表明，金属配合物可以通过催化作用激活外源性前药或氧化内源性代谢分子(如NADH)来抑制肿瘤细胞，并且只需低剂量的催化剂就可以达到很好的治疗效果，可以有效降低金属配合物的毒副作用。然而，金属配合物仍然缺乏肿瘤靶向性，难以在肿瘤组织中富集。

最近，中山大学化学学院毛宗万教授和夏薇教授提出了将HER2抗体片段(HER2亲和体)与钌催化剂偶联的策略，利用抗体片段可以实现钌催化剂靶向递送到HER2受体阳性的乳腺癌细胞表面，从而实现肿瘤的靶向治疗。这种“抗体-钌催化剂缀合物”Ru-HER2与肿瘤细胞的HER2受体结合。该抗体片段一方面抑制癌细胞HER2信号通路，另一方面钌催化剂可以通过生物正交反应催化低毒性前药(GPD)转化为抗肿瘤药物吉西他滨(GEM)，从而达到协同治疗效果。

如图，作者表达并纯化了能与HER2受体结合的抗体片段，其碳端的半胱氨酸残基可与Ru (II)配合物(Ru-MI)偶联，通过马来酰亚胺-硫醇偶联反应合成Ru-HER2。该杂交体分子量小(~8 kDa)，具有较高的组织穿透能力。体外催化活性测试，Ru-HER2可在12小时内将20倍当量的GPD底物完全转化为吉西他滨(GEM)，表明该组合体系可达到更高的抗体药比。Ru-HER2具有良好的催化活性，其表观二级动力学常数k2为22.1 m-1 s-1，在还原性环境(GSH或抗坏血酸钠)中也表现出同样的催化活性。

图1:抗体-钌催化剂缀合物的构建(A)和协同抗肿瘤机制的示意图

细胞吸收和HER2阳性/阴性细胞共培养结果显示Ru-HER2能选择性结合HER2阳性肿瘤细胞。药物处理后的细胞裂解液经HPLC-MS检测，表明Ru-HER2能催化低毒的GPD原位生成抗肿瘤药物GEM。进一步的机制研究表明，Ru-HER2与GPD的结合可以同时降低MEK/ERK的磷酸化，增强组蛋白H2A的磷酸化。x，表明这种策略可以通过阻断HER2信号通路和诱导DNA损伤来抑制癌细胞的增殖。

进一步的研究表明，Ru-HER2和GPD的联合治疗策略在三维肿瘤球模型和移植性肿瘤斑马鱼模型中也表现出良好的协同抗肿瘤作用。本工作首次报道了抗体-钌催化剂缀合物的策略，为开发用于肿瘤治疗的新型金属催化剂提供了理论基础。

这项成果最近发表在Angewandte Chemie国际版上。论文第一作者为中山大学化学学院博士生赵振南，毛宗万教授和夏薇为论文合著者。这项工作得到了国家自然科学基金、中央大学基础科研业务费和生物无机与合成化学教育部重点实验室的大力支持。

来源:中山大学

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